Martin dans le matin :-)

<H2>Composition



Principe actif: Fluoxetinum ut Fluoxetini hydrochloridum.
Excipients



Capsules: Color: E 132, E 104, excipiens pro capsula.

Comprimés: Aromatica, saccharinum natricum, expcipiens pro compresso.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité



1 capsule contient: 20 mg Fluoxetinum ut Fluoxetini hydrochloridum.

1 comprimé dispersible (sécable) contient: 20 mg Fluoxetinum ut Fluoxetini hydrochloridum.

Indications/Possibilités d’emploi



La fluoxétine est utilisée pour le traitement des états dépressifs d’origine diverse et de la Bulimia nervosa.

Posologie/Mode d’emploi


Dépression



La posologie quotidienne recommandée est de 20 mg de fluoxétine.

Bien qu’on ait administré jusqu’à 80 mg de fluoxétine/jour dans certains essais cliniques, les effets d’une dose de 20 mg/jour étaient comparables à ceux observés à une posologie plus élevée. Si nécessaire dans des cas individuels, la posologie peut être augmentée progressivement (20 mg) au bout de quelques semaines. La dose maximale est de 80 mg de fluoxétine/jour.

Si la posologie quotidienne dépasse 20 mg, il convient de répartir les prises sur la journée (par exemple le matin et le soir). Dans des cas particuliers (voir ci-dessous), la fréquence d’administration du produit peut être réduite en cas de réduction de la posologie, par exemple à 20 mg tous les 2 jours.
Bulimia nervosa



La dose quotidienne recommandée est de 60 mg.
Mode d’administration correcte



La fluoxétine peut être prise indépendamment des repas.

Les comprimés dispersibles (sécables) peuvent être pris soit directement, en entier ou divisés en deux, soit dissous dans environ 100 ml d’eau (bien mélanger).
Directives posologiques particulières



Le traitement des enfants et des adolescents de moins de 18 ans n’est pas recommandé (voir «Mises en garde et précautions»).

Ne pas dépasser une dose de 60 mg de fluoxétine par jour chez les patients âgés et chez les patients de faible poids. Il est recommandé d’administrer une posologie plus faible chez ces patients.

Insuffisance rénale: en cas d’insuffisance rénale, on a observé une cumulation après administration multiple de fluoxétine, pouvant requérir, en général, une adaptation de la posologie.

Insuffisance hépatique: compte tenu de la dégradation métabolique plus lente de la fluoxétine, la dose prévue devra être réduite, par exemple à 20 mg tous les 2 jours.

Comédication: envisager de diminuer la dose, ou d’espacer les prises chez les patients prenant plusieurs médicaments.

Symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement par un ISRS: des symptômes de sevrage ont été signalés lors d’un arrêt brutal du traitement avec les ISRS, même si les informations disponibles ne les expliquent pas par un phénomène de dépendance. Les symptômes fréquents sont: vertiges, troubles du sommeil, paresthésies, céphalées, angoisses et nausées; la plupart de ces réactions sont légères et autolimitées. L’arrêt d’un traitement avec fluoxétine accompagné de tels symptômes. C’est pourquoi, lors de l’arrêt d’un traitement par Fluoxétine-Mepha, la dose doit être réduite par paliers pour diminuer le risque de manifestations de sevrage (voir aussi «Mises en garde et précautions: Réactions de sevrage à l’arrêt d’un traitement par un inhibiteur de la recapture de la sérotonine»).

Contre-indications



Hypersensibilité à la fluoxétine ou à un autre adjuvant contenu dans Fluoxétine-Mepha. Ne pas mettre en route un traitement par la fluoxétine dans les états maniaques aigus.

Inhibiteurs de la MAO (irréversibles et réversibles): l’utilisation conjointe de fluoxétine et d’inhibiteurs de la MAO doit être évitée. En cas d’administration concomitante de fluoxétine et d’inhibiteurs de la MAO ou d’antidépresseurs sérotoninergiques (par ex. clomipramine, préparations contenant de l’Hypericum perforatum), des réactions graves ont été rapportées.

Parmi les symptômes d’une interaction avec un inhibiteur de la MAO, on compte: hyperthermie, rigidité musculaire, myoclonie, instabilité du système nerveux autonome avec variations potentiellement rapides du pouls et de la respiration et modifications de l’état psychique incluant confusion, irritabilité et agitation extrême menant progressivement au délire et au coma.

Comme la fluoxétine et son métabolite actif ont une longue demi-vie, il est nécessaire de respecter un intervalle d’au moins 5 semaines (environ 5 demi-vies de la norfluoxétine) entre l’arrêt de Fluoxétine-Mepha et l’instauration d’un traitement par inhibiteurs de la MAO. L’administration d’inhibiteurs de la MAO dans les 5 semaines suivant l’arrêt de Fluoxétine-Mepha peut aggraver le risque d’effets secondaires graves. Des décès ont été rapportés après la prise d’un inhibiteur de la MAO peu de temps après l’arrêt de fluoxétine.

Si la fluoxétine est prescrite de façon chronique et/ou à des doses élevées, il convient d’envisager un intervalle plus long.

Le traitement par la fluoxétine ne peut commencer que 2 semaines au plus tôt après l’arrêt d’un inhibiteur irréversible de la MAO ou un jour après l’arrêt d’un inhibiteur réversible de la MAO-A.

Mises en garde et précautions



Dans les cas de dépression, le risque de pensées suicidaires, d’automutilation et de suicide (ou d’événements liés à une tentative de suicide) est plus élevé. Le risque reste présent jusqu’à rémission complète. Un risque accru de comportements suicidaires peut aussi être associé à d’autres pathologies psychiatriques pour le traitement desquelles Fluoxétine-Mepha peut être utilisé.

Le traitement des enfants et des adolescents de moins de 18 ans par Fluoxétine-Mepha n’est pas recommandé car les comportements suicidaires (tentatives de suicide et pensées suicidaires) et hostiles (principalement agressivité, comportement d’opposition et colère), au cours des études cliniques, ont été observés plus souvent chez les enfants et les adolescents traités par des antidépresseurs que chez les sujets sous placebo.

Bien qu’on n’ait pas pu prouver jusqu’ici l’existence d’une relation causale entre fluoxétine et l’apparition de ces événements, les évaluations de données d’études groupées ont montré que les pensées et/ou comportements suicidaires étaient accrus chez les enfants et les jeunes adultes (moins de 25 ans) sous antidépresseurs comparativement au placebo. Au risque de suicide dû au traitement s’oppose le risque connu d’une dépression insuffisamment traitée.

En accompagnement de la pharmacothérapie, les patients doivent être étroitement surveillés. Quel que soit l’âge des patients, ils doivent être encouragés par les médecins à discuter avec eux de l’apparition de pensées ou de sentiments déprimants.

Une analyse d’études contrôlées dans lesquelles des adultes présentant un épisode dépressif selon la classification ICD-10 (ou Major Depressive Disorder [MDD] d’après la classification DSM-IV) avaient été inclus a révélé les facteurs de risque suivants sous placebo et fluoxétine s’agissant de la tendance suicidaire:

Avant le début du traitement:

– gravité croissante de la dépression,

– existence de pensées suicidaires.

Pendant le traitement:

– aggravation de la dépression,

– apparition d’une insomnie.

Une activation psychomotrice grave (par exemple agitation, acathisie [voir plus bas «Acathisie/agitation psychomotrice»], panique) pendant le traitement par la fluoxétine représente aussi un facteur de risque.

Si ce type de tableau clinique est observé avant le début du traitement ou apparaît en cours de traitement, il convient de renforcer la surveillance clinique ou d’envisager de changer de traitement.

Une modification du schéma thérapeutique, y compris arrêt possible du médicament, doit être envisagée pour les patients dont l’état s’aggrave de manière constante ou chez lesquels le risque suicidaire émergent est marqué, apparaît soudainement ou ne faisait pas partie des symptômes initiaux. Il convient d’attirer l’attention des patients et des personnes qui les soignent sur la survenue possible d’une tendance suicidaire dans le cadre d’un traitement antidépresseur et sur la nécessité absolue de consulter le médecin traitant dans ce cas.

Les patients doivent être bien surveillés également après l’arrêt du traitement car ces symptômes peuvent apparaître à ce moment-là, aussi bien sous forme de signes de sevrage que de début de rechute.

Des troubles psychiatriques autres qu’une dépression peuvent aussi entraîner une augmentation du risque de comportement suicidaire.

De tels diagnostics psychiatriques peuvent aussi survenir dans le cadre d’une dépression. C’est pourquoi les mêmes précautions concernant le risque de suicide que chez les patients dépressifs devront être respectées pour les patients atteints de ces troubles.

Afin de réduire le risque de surdosage, il conviendra de prescrire la quantité de comprimés ou de capsules la plus faible et la mieux adaptée possible.

Manie/hypomanie: jusqu’à apparition de l’effet antidépresseur (1–3 semaines), il convient de surveiller suffisamment les patients afin de détecter la survenue éventuelle de symptômes maniaques ou hypomaniaques. Comme tout antidépresseur, la fluoxétine doit être arrêtée lorsqu’un patient entre en phase de manie.

Au cours d’études sur la fluoxétine réalisées aux États-Unis, des états hypomaniaques ou maniaques sont apparus chez 0,1% des patients atteints de dépression et chez 0,7% de l’ensemble des patients.

Hémorragies: des cas de saignements cutanés de type ecchymose et purpura ont été rapportés en lien avec les ISRS. Pendant le traitement par la fluoxétine, des ecchymoses ont été occasionnellement signalées. D’autres hémorragies plus graves (par ex. hémorragies gynécologiques, hémorragies gastriques et intestinales et autres hémorragies cutanées ou muqueuses) ont été rarement rapportées. Chez les patients prenant des ISRS, il convient d’être particulièrement prudent en cas d’utilisation concomitante d’anticoagulants oraux, de médicaments dont on sait qu’ils ont une influence sur la fonction plaquettaire (par ex. neuroleptiques atypiques tels que la clozapine, les phénothiazines, la plupart des antidépresseurs tricycliques, l’acide acétylsalicylique, les anti-rhumatismaux non stéroïdiens) ou d’autres substances qui augmentent le risque hémorragique; la même prudence est recommandée pour les patients présentant des antécédents d’hémorragie.

Problèmes cardio-vasculaires: respecter les précautions d’usage (voir «Effets indésirables») chez les patients ayant des problèmes cardiaques ou tensionnels.

Interactions/syndrome sérotoninergique: pour les inhibiteurs de la MAO, voir «Contre-indications». En cas d’association avec d’autres substances actives sérotoninergiques telles que les triptans, le lithium, le L-tryptophane et/ou d’autres neuroleptiques, un syndrome sérotoninergique peut survenir dans de rares cas. Les symptômes typiques de ce syndrome sont les suivants: hyperréflexie, tremblement, myoclonie, rigidité, altérations de l’état mental de type agitation, angoisse, confusion, hallucinations, irritabilité pouvant atteindre le délire et le coma, ainsi que tachycardie, variations de la tension artérielle, hyperthermie, nausées, vomissements, diarrhées.

Acathisie/agitation psychomotrice: l’utilisation de fluoxétine a été associée à l’apparition d’acathisies, caractérisées par une agitation perçue comme déplaisante ou pénible et par la nécessité de se déplacer, souvent en association avec une incapacité à rester assis ou debout tranquillement. Ces symptômes apparaissent surtout pendant les premières semaines de traitement. Une augmentation de la dose peut être néfaste pour les patients présentant ce type de symptômes.

Réactions de sevrage à l’arrêt d’un traitement par un inhibiteur de la recapture de la sérotonine: les réactions de sevrage sont fréquentes à l’arrêt du traitement, en particulier s’il est interrompu soudainement (voir «Effets indésirables»). Au cours des essais cliniques, des effets secondaires sont apparus après l’arrêt du traitement dans le groupe fluoxétine ainsi que dans le groupe placebo chez 60% des patients. Ces effets secondaires ont été graves dans 17% des cas dans le groupe fluoxétine et dans 12% des cas dans le groupe placebo. Le risque de réactions de sevrage peut dépendre de plusieurs facteurs, notamment la durée du traitement, la dose et la vitesse de réduction de la dose.

Des vertiges, des troubles de la sensibilité (incluant des paresthésies), des troubles du sommeil (incluant insomnie et rêves intenses), une faiblesse, une agitation ou une angoisse, des nausées et/ou des vomissements, des tremblements et des céphalées sont les réactions les plus souvent rapportées. Généralement, ces symptômes sont légers à modérément graves; ils peuvent être graves chez quelques patients. Ils apparaissent normalement au cours des premiers jours suivant l’arrêt du traitement. Généralement, ces symptômes régressent d’eux-mêmes et disparaissent en deux semaines. Chez quelques personnes, ils peuvent persister plus longtemps (2–3 mois ou plus). Il est donc recommandé, lors de l’arrêt du traitement par Fluoxétine-Mepha, de réduire la dose par paliers en plusieurs semaines ou mois, en fonction des besoins du patient (voir «Posologie/Mode d’emploi: symptômes de sevrage à l’arrêt du traitement par un ISRS»).

Eruptions cutanées: depuis l’introduction du chlorhydrate de fluoxétine, on a observé chez des patients présentant des éruptions une atteinte systémique qui pourrait être en rapport avec une angéite. De tels cas sont certes rares, mais peuvent entraîner des conséquences sérieuses du fait d’une atteinte pulmonaire, rénale ou hépatique. D’après les rapports, ces atteintes systémiques pourraient également aboutir au décès. On a rapporté des symptômes anaphylactiques tels que la survenue associée ou isolée de bronchospasmes, d’un oedème de Quincke et d’une urticaire.

Interrompre la fluoxétine dès l’apparition d’une éruption cutanée, ou de tout autre phénomène suspect d’être de nature allergique, et pour lequel aucune autre étiologie ne peut être identifiée.

Crises convulsives: les crises convulsives sont un risque possible lié aux antidépresseurs. C’est pourquoi il convient d’être prudent, comme avec les autres antidépresseurs, lors de l’instauration d’un traitement par la fluoxétine chez les patients ayant des antécédents de crises convulsives. En cas d’apparition de crises convulsives ou d’augmentation de la fréquence des crises convulsives chez un patient, le traitement doit être interrompu. Il convient d’éviter le traitement par la fluoxétine chez les patients présentant une épilepsie instable. Les patients présentant une épilepsie bien contrôlée doivent être étroitement surveillés.

Hyponatrémie: certains cas d’hyponatrémie (inférieure à 110 mmol/l) ont été signalés. La plupart chez des personnes agées et des patients traités par diurétiques, ou dans des situations de déplétion volumique (voir «Effets indésirables»).

Surveillance des glycémies: une hypoglycémie s’est présentée chez des diabétiques sous traitement de fluoxétine, et une hyperglycémie après son interruption. Il s’agit donc d’adapter la dose d’insuline ou des antidiabétiques oraux au début ou à la fin d’un traitement de fluoxétine.

Du fait des demi-vies d’élimination prolongées de la molécule-mère et de ses métabolites, les modifications posologiques ne sont pas complètement reflétées pendant les premières semaines par les concentrations plasmatiques, ce qui gène l’adaptation posologique définitive d’une dose éventuellement à administrer et l’arrêt éventuel du traitement (voir «Pharmacocinétique»). Cela vaut également pour les éventuelles interactions.

Lors d’un traitement concomitant par des produits agissant sur la SNC, la posologie doit être prudente, car il peut y avoir potentialisation de leurs effets (voir «Interactions»).

Etant donné que la fluoxétine est fortement liée aux proté&shy;ines plasmatiques, l’administration de fluoxétine à des patients qui reçoivent déjà un autre médicament, également fortement lié aux protéines plasmatiques (par exemple les anticoagulants oraux, la digitoxine), peut entraîner une modification des concentrations plasmatiques qui peut à son tour provoquer des effets indésirables.
Dépendance physique et psychique



Comme lors de la prescription d’autres médicaments agissant sur le SNC, les médecins doivent s’inquiéter dans leur anamnèse d’une éventuelle dépendance médicamenteuse, et surveiller les patients à risque quant à tout éventuel abus de Fluoxétine-Mepha (p.ex. apparition d’une accoutumance, augmentation de la dose, renouvellement trop fréquent de la prescription).

Électroconvulsivothérapie: voir «Interactions».

Hypericum perforatum (millepertuis): lors de la prise concomitante d’inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine et de préparations phytothérapeutiques contenant de l’Hypericum perforatum, des effets indésirables peuvent apparaître. En particulier, les effets sérotoninergiques peuvent être accrus, sous la forme d’un syndrome sérotoninergique.

Interactions



L’administration concomitante de fluoxétine et d’autres substances sérotoninergiques (inhibiteurs de la MAO, triptans, L-tryptophane, lithium, antidépresseurs tricycliques, préparations contenant de l’Hypericum perforatum, etc.) peut entraîner un syndrome sérotoninergique (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Médicaments métabolisés par le cytochrome de l’isoenzyme P4502D6: vu que la fluoxétine a le pouvoir d’inhiber le cytochrome de l’isoenzyme P4502D6, un traitement essentiellement métabolisé par l’enzyme P4502D6 (par exemple, imipramine, désipramine, rispéridone, venlafaxine, halopéridol, clozapine, flécaïnide, propafénone), en particulier avec des médicaments à index thérapeutique étroit, initié en même temps ou dans les cinq semaines suivant le traitement à la fluoxétine, devrait au moins opter pour un dosage inférieur.

Médicaments métabolisés par le CYP3A4 ou CYP2C: des modifications de la concentration d’alprazolam, de carbamazépine, de diazépam ou de phénytoïne dans le sang ont été observées, de même que des symptômes de toxicité dans certains cas. Des dosages plus prudents de la médication concomitante et une intensification de la surveillance de l’état clinique doivent donc être envisagés.

Liaison protéinique: étant donné que la fluoxétine est fortement liée aux protéines plasmatiques, l’administration de fluoxétine à des patients prenant déjà un autre médicament, lui-même fortement lié aux protéines plasmatiques, peut engendrer une légère modification des concentrations plasmatiques de ces médicaments.

Certains cas d’interaction avec la digoxine ont été décrits. Si la fluoxétine est administrée en même temps que la digoxine, un contrôle du taux de cette dernière est vivement recommandé.

Warfarine et autres anticoagulants oraux: de rares cas d’altération des effets anticoagulants (résultats de laboratoire et/ou signes et symptômes cliniques), sans tableau symptomatique précis mais avec aggravation des hémorragies, ont été rapportés lorsque la fluoxétine est administrée en même temps que la warfarine. La coagulation des patients qui reçoivent concomitamment une préparation à base de coumarine doit être soigneusement surveillée lors de l’instauration ou de l’arrêt d’un traitement par la fluoxétine.

Électroconvulsivothérapie (ECT): des cas de prolongation de crises épileptiques ont été rapportés chez des patients traités par ECT sous fluoxétine. Il convient donc d’être prudent.

Demi-vie d’élimination: du fait de la longue demi-vie d’élimination de la fluoxétine et de son métabolite principal, la norfluoxétine, une interaction entre la fluoxétine et d’autres médicaments interagissant avec une des substances peut se produire après l’arrêt du traitement à la fluoxétine.
Tryptophane



La prise concomitante de fluoxétine et du L-tryptophane est à éviter. Concernant le risque de syndrome sérotoninergique, consulter la rubrique «Mises en garde et précautions». L’administration concomitante de ces substances est, dès lors, déconseillée.
Médicaments hypnosédatifs



Une potentialisation de la composante sédative des hypnosédatifs peut se produire sous l’action de Fluoxétine-Mepha. Une augmentation des taux plasmatiques d’autres agents antidépresseurs peut également être observée lors de l’administration concomitante de Fluoxétine-Mepha.
Lithium



La fluoxétine peut modifier la lithémie. Celle-ci devra donc être contrôlée plus souvent si du lithium est administré en même temps que de la fluoxétine. Concernant le risque de syndrome sérotoninergique, voir «Mises en garde et précautions».
Alcool



Bien qu’aucune potentialisation des effets de l’alcool sous l’action de Fluoxétine-Mepha n’ait été observée, la consommation d’alcool est à éviter pendant le traitement.
Autres substances couramment prises concomitamment



Aucune interaction n’a été observée jusqu’à présent en cas de prise simultanée d’alcool, de barbituriques, d’autres tranquillisants et somnifères, de diurétiques thiazidiques, de médicaments pour la pression sanguine et d’analgésiques, d’hormones thyroïdiennes, d’antihistaminiques, d’antibiotiques, de cimétidine et d’autres antiacides.
Hypericum perforatum



Lors de la prise concomitante d’inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine et de préparations phytothérapeutiques contenant de l’Hypericum perforatum, des effets indésirables peuvent apparaître.

Grossesse/Allaitement


Grossesse



Les études expérimentales sur l’animal n’ont révélé aucune malformation embryonnaire ni foetale. Cependant, lors d’études portant sur des rats, on a constaté une augmentation du nombre de mort-nés, une diminution du poids à la naissance et une augmentation de la mortalité néonatale. La pertinence clinique de ces observations n’est pas connue.La fluoxétine a été étudiée au cours de 8 études prospectives (dont 6 contrôlées) ainsi qu’au cours d’une étude rétrospective sur des femmes enceintes. Au cours de ces études, on n’a observé ni effets tératogènes ni augmentation du taux de fausses couches. Des modifications du taux de prématurés, du poids à la naissance et des complications néonatales ont été décrites dans une étude, mais elles n’ont pas atteint le niveau de significativité statistique ni clinique et elles ne concordaient pas avec les résultats des autres études. Cependant, ce médicament ne doit être utilisé pendant la grossesse qu’en cas de nécessité absolue.

Il convient d’être particulièrement prudent en fin de grossesse car, après l’administration de fluoxétine et d’autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, les symptômes de sevrage suivants sont apparus chez quelques nouveau-nés: troubles de l’alimentation et du sommeil, difficultés respiratoires, crises convulsives, variations de la température, hypoglycémie, tremblements, tonus musculaire anormal, hyperréflexie, vomissements, irritabilité anormale et pleurs constants.
Allaitement



La fluoxétine diffuse dans le lait maternel. Lorsqu’un traitement par Fluoxétine-Mepha est nécessaire, l’allaitement doit être stoppé.
Contractions et accouchement



L’effet de la fluoxétine sur les contractions et l’accouchement n’est pas connu chez la femme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines



Comme une somnolence et des vertiges ont été rapportés sous fluoxétine, il convient d’être prudent lors de la conduite de véhicules ou lors de l’utilisation de machines jusqu’à ce que la réaction individuelle au médicament soit manifeste. La consommation simultanée d’alcool ou d’autres médicaments (voir «Interactions») entraîne une perturbation supplémentaire des capacités de réaction et des capacités psychomotrices. Il convient de rendre les patients attentifs à ce danger.

Effets indésirables



Les effets indésirables suivants ont été observés suite à l’administration de fluoxétine.

Légende: >5%: très fréquents et fréquents (% de principe actif par rapport à [vs] % de placebo), 5–0,1%: occasionnel; ≥0,01%–<0,1%: rare, <0,01%: très rares.
Troubles du système sanguin et lymphatique



Occasionnel: ecchymoses.

Rares: thrombocytopénie, leucopénie, pancytopénie.
Troubles endocriniens



Sécrétion inadéquate d’ADH (voir analyses biologiques plus bas), hypoglycémie (voir «Mises en garde et précautions»).
Troubles du métabolisme et de la nutrition



Rarement: hyponatrémie (y compris concentrations sériques de sodium <110 mmol/l, quelques cas probablement provoqués par un trouble de la sécrétion de l’hormone antidiurétique).

Rarement, en lien avec une hyponatrémie, un oedème cérébral est survenu (symptômes: confusion, troubles de la conscience, crises convulsives).

Dans 13% des cas (placebo 4%), au cours des études contrôlées, on a observé une perte de poids de 5% ou plus sous fluoxétine.
Troubles psychiatriques



Angoisse et symptômes apparentés (26,0% vs 19,4%).

Occasionnels: rêves anormaux, troubles de la concentration et de la pensée, dépersonnalisation.

Rares: réaction maniaque/hypomaniaque, psychose, hallucinations, agitation, dépressions.
Troubles du système nerveux



Somnolence (16% vs 7,4%), céphalées (20,3% vs 15,4%), nervosité (14,9 vs 8,5%), insomnie (13,8% vs 7,1%), trépidations et tremblements (12,1% vs 2,7%), vertiges (5,7% vs 3,3%).

Occasionnellement: crises convulsives.

Rare: coma.

Quelques cas isolés de troubles du mouvement (acathisie, ataxie, syndrome buccoglossal, dyskinésie, dystonie, syndrome extrapyramidal, myoclonie, tremblement) ont été rapportés.
Troubles oculaires



Occasionnels: troubles de la vision, mydriase.
Troubles cardio-vasculaires



Occasionnels: vasodilatation, dérèglement de la circulation avec hypertension et hypotension, syncopes, angine de poitrine, infarctus du myocarde, tachycardie (voir «Surdosage»), troubles de l’irrigation sanguine cérébrale.

Rares: troubles de la conduction et de l’excitabilité cardiaque, thrombophlébite.
Organes respiratoires



Occasionnels: bâillements, pharyngite, dyspnée.
Effets sur le système digestif



Nausées (21,1% vs 10,1%), sécheresse de la bouche (9,5% vs 6,0%), dyspepsie (6,4% vs 4,3%), diarrhée (12,3% vs 7,0%), anorexie (10,8% vs 3,5%).

Occasionnellement: vomissements; troubles du goût.

Rarement: dysphagie.

Très rarement: pancréatite.
Troubles hépato-biliaires



Très rare: hépatite.
Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés



Transpiration importante (8,4% vs 3,8%).

Occasionnels: exanthème (4%), pouvant être, très rarement, accompagné de manifestations systémiques comme des douleurs articulaires, une adénopathie et de la fièvre. Prurit, urticaire.

Rares: alopécie, angio-oedème, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson et érythème multiforme.
Troubles rénaux et des voies urinaires



Occasionnels: pollakiurie, rétention urinaire.
Troubles des organes de reproduction et des seins



Occasionnels: éjaculation anormale, impuissance, diminution de la libido, anorgasmie.

Rares: priapisme/prolongation de l’érection, hyperprolactinémie (aménorrhée, augmentation de la taille des seins, etc.).
Effets sur l’état général



Occasionnellement: asthénie, frissons.

Rarement: réaction de sensibilité à la lumière, réaction similaire à la maladie du sérum. Réactions anaphylactiques et syndrome lié à la sérotonine (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Des symptômes systémiques, probablement rattachés à une angéite et incluant certains cas de décès, ont été rapportés exceptionnellement chez des patients présentant des éruptions cutanées.

On ignore si ces effets indésirables systémiques et les éruptions cutanées ont une étiologie commune ou s’ils sont dus à une pathologie différente. Des anomalies biologiques d’origine immunologique n’ont pas encore pu être mises en évidence à ce jour.
Examens de laboratoire



Les examens de laboratoire réalisés en cours d’études cliniques chez les patients recevant de la fluoxétine ou un placebo ont révélé des rares cas de tests hépatiques anormaux, et une hypopotassémie.

Après traitement approprié et après cessation de la fluoxétine l’hyponatrémie apparait reversible. Certains de ces cas étaient probablement dus au syndrome de sécrétion inadéquate de l’hormone antidiurétique (SIADH). La plupart des patients victimes de tels effets indésirables étaient âgés ou prenaient des diurétiques et d’autres médicaments.

Surdosage


Symptômes



Les cas de surdosage à la fluoxétine seule présentent habituellement un décours bénin. Symptômes de surdosage: nausée, vomissements, crises épileptiques, troubles de la fonction cardiaque qui peuvent aller de l’arythmie asymptomatique à l’arrêt cardiaque, troubles de la fonction pulmonaire et signes d’altérations de l’état du système nerveux central pouvant aller de l’agitation au coma. Les issues mortelles qui ont été mises en relation avec un surdosage de fluoxétine seule ont été extrêmement rares.
Traitement



Il est recommandé d’instaurer une surveillance des paramètres cardiaques et vitaux, en parallèle à des mesures thérapeutiques symptomatiques générales et d’appoint. On ne connaît pas d’antidote spécifique. La diurèse forcée, la dialyse, l’hémoperfusion et la transfusion sont d’une utilité minime en raison du grand volume de distribution de la fluoxétine. Lors du traitement d’un surdosage, on envisagera la possibilité que plusieurs médicaments ont été pris simultanément.

Propriétés/Effets



Code ATC: N06AB03

La fluoxétine est un antidépresseur utilisé par voie orale; ce produit n’est pas apparenté sur le plan chimique ni aux antidépresseurs tri- et tétracycliques ni à d’autres antidépresseurs. Les études expérimentales animales permettent de penser que la fluoxétine, à la différence des antidépresseurs tricycliques, n’exerce aucune action directe sur les neurones noradrénergiques ou dopaminergiques.

L’efficacité clinique serait due à une inhibition de la recapture de sérotonine dans les neurones présynaptiques. La capture de sérotonine par les plaquettes sanguines a été réduite de plus de 60% chez les sujets traités pendant une semaine par 30 mg de fluoxétine par jour.

Pharmacocinétique


Absorption



La fluoxétine est bien absorbée après administration orale (au moins 85%).

Des concentrations plasmatiques maximales ont été obtenues 6 heures après la prise. On retrouve un pic des concentrations plasmatiques de l’ordre de 15 à 55 ng/ml 6 à 8 heures après l’administration orale unique d’une dose de 40 mg. Des concentrations plasmatiques de 91 à 302 ng/ml de fluoxétine et de 72 à 258 ng/ml de norfluoxétine ont été observées après la prise de 40 mg de fluoxétine par jour pendant 30 jours. La vitesse d’absorption diminue de façon minime lors de la prise concomitante d’aliments, mais l’importance de l’absorption reste inchangée.
Métabolisme



Pour environ 3 à 10% de la population saine, en raison d’un défaut génétique, on observe une diminution de l’activité de l’isoenzyme 2D6 du cytochrome P450. Ces personnes sont nommées «métaboliseurs lents» de substances comme la débrisoquine, le dextrométhorphane et les antidépresseurs tricycliques. De nombreuses substances, dont les principaux antidépresseurs comme par exemple la fluoxétine et d’autres inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine, sont métabolisées par cette isoenzyme et les propriétés pharmacologiques ainsi que la proportion relative des métabolites sont modifiées chez ces «métaboliseurs lents». Cependant, dans le cas de la fluoxétine et de ses métabolites, la somme de la concentration plasmatique des 4 énantiomères actifs est comparable chez les «métaboliseurs lents» et les «métaboliseurs rapides».
Distribution



Le volume de distribution de la fluoxétine et des métabolites desméthylés de la fluoxétine (norfluoxétine) est de 20 à 45 litres/kg de poids. La liaison aux protéines plasmatiques est de l’ordre de 94,5%.
Elimination



La fluoxétine subit une métabolisation extensive et la quantité de molécule mère intacte excrétée dans l’urine est très limitée. Lors d’études utilisant une substance radiomarquée, on a retrouvé, après 5 semaines, 60% de la radioactivité dans l’urine et 16% dans les fèces. Un métabolite connu est la désméthylé norfluoxétine qui inhibe aussi sélectivement la capture de la sérotonine.

Chez les sujets sains, la demi-vie de la fluoxétine est de 4–6 jours et celle du métabolite desméthylfluoxétine (norfluoxétine) est de 4–16 jours.

La clairance plasmatique de la fluoxétine est d’environ 20 litres/heure et celle de la desméthylfluoxétine est d’environ 9 litres/heure.
Marges de concentration plasmatique efficace optimale



Les concentrations plasmatiques atteignent un état d’équilibre au bout de 2 à 3 semaines.

Des concentrations sériques efficaces ou mesurables sont retrouvées encore pendant 5 demi-vies. Les concentrations au stade d’équilibre sont proportionnelles à la posologie, mais varient considérablement d’un patient à l’autre.
Cinétique pour certains groupes de patients



Les profils pharmacocinétiques chez les sujets âgés ne se sont pas différenciés de façon significative, après une prise unique, de ceux des sujets jeunes.

Dans l’insuffisance rénale, et après administration répétée de fluoxétine, il se produit une accumulation imposant généralement une adaptation de la posologie.

L’élimination de la fluoxétine est nettement réduite chez les patients qui présentent une cirrhose du foie évolué. La demi-vie de la fluoxétine s’allonge en moyenne jusqu’à 7,6 (habituellement 4 à 6) jours et celle de la norfluoxétine jusqu’à 12 jours (habituellement 4 à 16 jours).

Il est donc recommandé dans ces trois situations de procéder à une adaptation posologique (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

A ce jour, on ne dispose d’aucune donnée chez l’homme sur la distribution de la fluoxétine dans le liquide céphalo-rachidien ou sur le passage transplacentaire du produit.

Données précliniques



Les études in vitro et les études réalisées sur l’animal n’ont révélé aucun indice de carcinogénicité ni de mutagénicité. Chez les animaux adultes, on n’a observé aucune perturbation de la fertilité à des doses atteignant 12,5 mg/kg/jour (soit environ 1,5 fois la dose maximale recommandée pour l’homme en mg/m²).
Toxicologie de la reproduction



Des études du développement foeto-embryonnaire chez le rat et le lapin après administration de doses atteignant 12,5 et 15 mg/kg/jour respectivement (soit 1,5 et 3,6 fois la dose maximale recommandée pour l’homme, pour un homme de 80 mg sur une base en mg/m²) pendant l’ensemble de l’organogenèse n’ont indiqué aucun signe de tératogénicité. Au cours d’études de la reproduction chez le rat, on a toutefois observé une augmentation du nombre de mort-nés, une diminution du poids et une augmentation de la mortalité des jeunes animaux pendant les 7 premiers jours du post-partum lorsque les mères avaient reçu 12 mg/kg/jour (soit 1,5 fois la dose maximale recommandée pour l’homme sur une base en mg/m²) pendant la gestation ou 7,5 mg/kg/jour (soit 0,9 fois la dose maximale recommandée pour l’homme sur une base en mg/m²) pendant la gestation et l’allaitement. Chez les descendants survivants de rates traitées pendant la gestation à une dose de 12 mg/kg/jour, aucun signe de neurotoxicité développementale n’a été observé. La dose sans effet pour la mortalité post-partum chez le rat s’est élevée à 5 mg/kg/jour (soit 0,6 fois la dose maximale recommandée par l’homme sur une base en mg/m²).

Remarques particulières


Stabilité



Ne pas utiliser le médicament au-delà de la date de pé&shy;remption imprimée par «EXP» sur l’emballage.
Remarques concernant le stockage



Conserver le médicament à température ambiante (15–25 °C) dans l’emballage original et hors de portée des enfants.